Hücrelerin Gizli Habercisi: Mitokondriyal L-2-Hidroksiglutarat Keşfedildi

Bilim dünyası, hücrenin enerji santralleri olarak bilinen mitokondrilerde yer alan l-2-hidroksiglutarat (l-2-HG) metabolitinin sanılanın aksine toksik değil, kritik bir sinyal molekülü olduğunu keşfetti. Nature dergisinde yayımlanan yeni bir araştırma, daha önce yalnızca birikimi hastalıklarla ilişkilendirilen bu maddenin, aslında vücudun fizyolojik işleyişinde düzenleyici bir rol oynadığını ortaya koydu.

Genellikle L2HGDH enzimi tarafından okside edilerek düşük seviyelerde tutulan l-2-HG, bu enzimin eksikliğinde birikerek "l-2-hidroksiglutarik asidüri" adı verilen hastalığa yol açtığı için uzun süre toksik bir atık olarak sınıflandırılmıştı. Ancak araştırmacılar; düzenli seviyeler, tanımlanmış moleküler hedefler ve ölçülebilir fizyolojik fonksiyonlar kriterlerini test ederek l-2-HG'nin aslında stratejik bir sinyal molekülü olduğunu kanıtladı.

Çalışma kapsamında, mitokondriyal NADH/NAD+ oranındaki artışın, malat dehidrojenaz 2 (MDH2) enzimini tetikleyerek 2-OG'nin l-2-HG'ye dönüşmesini sağladığı belirlendi. Ayrıca, L2HGDH enziminin bu süreci tersine çevirerek l-2-HG'yi tekrar 2-OG'ye dönüştürdüğü ve bu döngünün elektron taşıma zincirinden bağımsız olarak işlediği gözlemlendi.

Moleküler düzeyde yapılan incelemeler, l-2-HG'nin özellikle KDM4 ailesine ait H3K9 demetilazları hedef aldığını gösterdi. Fare embriyonik kök hücreleri üzerinde yapılan deneylerde, l-2-HG'nin belirli genlerin transkripsiyonunu baskıladığı ve baskılayıcı bir histon işareti olan H3K9me3 seviyelerini artırdığı tespit edildi.

Araştırmanın en çarpıcı bulguları ise canlı modeller üzerinde görüldü. Farelerde L2HGDH enziminin aşırı ekspresyonu yoluyla l-2-HG seviyelerinin sistematik olarak düşürülmesi; doğum sonrası büyüme geriliğine, yüksek ölüm oranlarına ve böbreklerde ciddi fonksiyonel ve histolojik hasarlara yol açtı. Böbrek dokularında l-2-HG eksikliğinin, L1MdTf retrotranspozonlarının kontrolsüz aktivasyonuna neden olduğu ve epigenetik dengenin bozulduğu saptandı.