Alzheimer'da Devrim: Belirtilerden Onlarca Yıl Önce Tespit Eden Beyin Değişimleri Keşfedildi

Alzheimer hastalığının en güçlü genetik risk faktörü olarak bilinen APOE4 geni üzerine yapılan yeni bir araştırma, hastalığın ortaya çıkış sürecine dair kritik bir mekanizmayı gün yüzüne çıkardı. Gladstone Enstitüsü'ndeki bilim insanları, APOE4 genini taşıyan bireylerde hafıza sorunları henüz belirginleşmeden yıllar önce beyin aktivitesinde meydana gelen değişimlerin moleküler haritasını çıkardı. Nature Aging dergisinde yayımlanan çalışma, bu erken evre değişimlerin nedenlerini açıklarken aynı zamanda bu süreci tersine çevirmenin mümkün olabileceğine dair umut verici bulgular sundu.

Araştırmacılar, fare modelleri üzerinde yürüttükleri deneylerde APOE4 geninin "Nell2" adı verilen bir proteinin üretimini anormal şekilde artırdığını tespit etti. Yükselen Nell2 seviyelerinin, nöronların küçülmesine ve alışılmadık derecede hiperaktif hale gelmesine neden olduğu gözlemlendi. Yaşamlarının erken dönemlerinde nöron hiperaktivitesi daha yüksek olan farelerin, ilerleyen yaşlarda çok daha ciddi hafıza sorunları yaşadığı belirlendi. Bu durum, genç yaşta meydana gelen hücresel değişimlerin, gelecekteki bilişsel yıkımın doğrudan bir habercisi olduğunu kanıtlıyor.

Çalışmanın kıdemli yazarlarından Dr. Misha Zilberter, bu araştırmanın APOE4'ün farklı yaşlardaki nöron fonksiyonları üzerindeki etkilerini doğrudan inceleyen ilk çalışma olduğunu vurguladı. Zilberter, öğrenme ve hafıza yetenekleri henüz normal olan genç farelerin beyin devrelerinde temel değişiklikler tespit ettiklerini ve bu değişikliklerin ileri yaşlarda ortaya çıkacak bilişsel eksiklikleri önceden tahmin edebildiğini belirtti. Bu bulgu, hastalığın klinik belirtileri ortaya çıkmadan çok önce müdahale edilebilecek bir pencerenin varlığına işaret ediyor.

APOE geninin üç ana formundan biri olan APOE4, Alzheimer riskini artıran en önemli genetik faktör olarak kabul ediliyor. Dünya nüfusunun yaklaşık dörtte biri bu varyantı taşırken, Alzheimer hastalarının %60 ile %75'inde APOE4 geninin bulunduğu tahmin ediliyor. Gladstone Enstitüsü Nörolojik Hastalıklar Bölümü Ortak Direktörü Dr. Yadong Huang, bu keşfin Alzheimer araştırmaları için büyük bir kırılma noktası olduğunu, APOE4'ün genç yaşta nöron fonksiyonlarını nasıl bozduğunu anlamanın, erken dönemde uygulanabilecek terapilerin geliştirilmesinin önünü açacağını ifade etti.

Daha önceki çalışmalar, APOE4 taşıyıcılarının orta yaş öncesinde beyinlerinde anormal derecede yüksek bir aktivite geliştirebildiğini ve bu durumun bilişsel gerilemeyi öngördüğünü göstermişti. Ancak bu hücresel değişimlerin nasıl tetiklendiği gizemini koruyordu. Gladstone araştırmacıları, genç farelerin beyin aktivitelerini kaydederek özellikle hafıza için kritik olan hipokampus bölgesindeki iki farklı alanda hiperaktivite saptadı. İlginç olan nokta, aynı bölgelerin APOE4 genini taşıyan insanlarda da aşırı aktif olduğunun daha önce kanıtlanmış olmasıdır.

Araştırma ekibi, APOE4 taşıyan farelerin nöronlarını, Alzheimer riski daha düşük olan APOE3 genini taşıyan farelerle karşılaştırdı. Analizler sonucunda, APOE4 taşıyan farelerin hipokampus bölgesindeki nöronlarının daha küçük olduğu görüldü. Küçük nöronlar daha kolay aktive oldukları için hiperaktiviteye daha yatkındır. APOE3 taşıyan farelerde de benzer bir uyarılabilirlik artışı gözlemlense de, bu durum sadece ileri yaşlarda ortaya çıktı. Bu veri, APOE4'ün normal yaşlanma sürecini hızlandırdığını ve bu nedenle bu geni taşıyan kişilerin daha erken yaşta Alzheimer geliştirme eğiliminde olduğunu açıklıyor.

Çalışmanın en çarpıcı bulgularından biri, APOE4'ün etkisinin kaynağına dair oldu. Sağlıklı bir beyinde APOE4'ün çoğu, nöronlara destek olan astrosit hücreleri tarafından üretilir. Bilim insanları uzun süre riskin astrositlerden kaynaklandığını düşünmüştü. Ancak yapılan deneyler, hipokampustaki hiperaktiviteden sorumlu olanın doğrudan nöronlar tarafından üretilen APOE4 olduğunu ortaya koydu. Araştırmacılar, APOE4 genini astrositlerden sildiklerinde hiçbir değişim gözlemlemezken, nöronlardan sildiklerinde hücrelerin tekrar büyüdüğünü ve normal fonksiyonlarına döndüğünü saptadılar.

Bilim insanları, tekil hipokampus hücrelerindeki gen aktivitesini analiz ederek APOE4 nöronlarında Nell2 proteininin aşırı yüksek seviyelerde olduğunu belirlediler. Ardından, DNA'yı kalıcı olarak değiştirmeden gen aktivitesini düşüren CRISPRi yöntemiyle, yetişkin APOE4 farelerinde Nell2 seviyelerini azalttılar. Tedavi sonrası nöronların tekrar büyüdüğü ve aşırı uyarılabilirliğin azaldığı görüldü. Bu sonuç, Nell2'nin APOE4 beyinlerindeki hiperaktiviteye doğrudan neden olduğunu kanıtladı.

Nell2 proteini daha önce APOE4 ile ilişkilendirilmemiş olsa da, geçmiş araştırmalar Alzheimer hastalarının beyinlerinde yüksek Nell2 seviyeleri tespit etmiş ve bu durumun daha kötü bilişsel performansla ilişkili olduğunu bulmuştu. Dr. Huang, Nell2 seviyelerini düşürerek yetişkin farelerde hastalığın belirtilerini tersine çevirebilmiş olmalarının heyecan verici olduğunu belirtti. Bu durum, beyindeki hasarın geri döndürülemez olmadığını ve hastalık süreçleri tetiklendikten sonra bile müdahale etmek için bir fırsat penceresinin bulunduğunu gösteriyor.